Simoa® | 血浆p-tau217/BD-tau比值可降低生物标志物的短期波动性

期刊：Alzheimer’s Dement.

研究机构：丹麦哥本哈根大学医院神经内科痴呆症研究中心

研究假设将p-tau217与血浆脑源性tau蛋白（BD-tau）组合为p-tau217/BD-tau比值，可降低p-tau217的变异度。在36天内对记忆门诊患者连续采集三次血样。根据脑脊液淀粉样蛋白病理将患者分组（Aβ+ = 29例，Aβ- = 18例）。比较了血浆p-tau217/BD-tau比值与单独p-tau217的个体内及个体间变异度，并检验肾功能、糖化血红蛋白和体重指数（BMI）对变异度的影响。结果证实，在Aβ+组中，血浆p-tau217/BD-tau比值的个体内变异度低于单独p-tau217。在群体水平，p-tau217/BD-tau比值在Aβ+组和Aβ-组的变异度均低于单独p-tau217。使用血浆p-tau217与BD-tau的比值并校正外周混杂因素，可提升生物标志物的稳定性，对纵向生物标志物变化的解读及避免错误分类具有重要意义。

研究背景

生物标志物变异可能源于生物波动、检测误差、共病、疾病相关因素，以及糖化血红蛋白、体重指数（BMI）和肾功能等影响清除机制的外周因素。脑源性tau蛋白（BD-tau）特指中枢神经系统神经元来源的tau蛋白，靶向大脑中的六种tau亚型。该检测方法可排除外周器官产生的tau蛋白——这些外周tau与脑源性tau相比包含额外外显子编码的氨基酸。这与易受外周tau干扰且与脑脊液总tau相关性较弱的血浆T-tau形成鲜明对比。本研究旨在探讨将p-tau217与脑源性tau标志物BD-tau联用，能否降低p-tau217的个体内及个体间变异度。

研究提出假设：与单独使用p-tau217相比，血浆p-tau217/BD-tau比值可降低个体内及个体间变异度。我们利用既往已发表的AD血液生物标志物变异度研究数据，通过检测血浆BD-tau进行二次分析。在按脑脊液脑淀粉样蛋白病理分组的记忆门诊患者中，比较了血浆p-tau217与p-tau217/BD-tau、p-tau217/T-tau比值的个体内及个体间变异度，并验证肾功能、糖化血红蛋白和BMI对变异度的影响，同时考察血浆与脑脊液标志物及外周混杂因素的相关性。实验方法

研究人群

2022-2023年间进行的重测信度研究，纳入47名接受CSF阿尔茨海默病（AD）生物标志物检测的疑似神经退行性疾病患者。

生物标志物检测

采集了基线（V1）、第4-16天（V2）和第19-36天（V3）的血浆样本，采用Simoa技术检测p-tau217、BD-tau和T-tau。

统计分析

通过线性混合模型计算个体内和个体间变异系数（CV），并评估p-tau217及其与BD-tau/T-tau的比值区分Aβ阳性与阴性个体的性能（AUC）。

实验结果

1. 队列特征

Aβ阳性组与阴性组在年龄、认知损害程度及疾病严重程度分布上均无显著差异，但组间性别分布存在不同——Aβ阴性组中仅有两例女性患者。基线脑脊液检测显示，Aβ阳性组的T-tau与BD-tau指标显著更高（见表1）。Aβ阴性组的体重指数（BMI）与糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著更高，其中该组有7例2型糖尿病患者，而Aβ阳性组仅见2例（含1型和2型糖尿病）。

表1. 人口统计学特征

对个体轨迹的直观检查显示，部分患者p-tau217/BD-tau比值的变化幅度小于单独p-tau217（图1A,B）。我们观察到两名患者的BD-tau与T-tau数值偏高（图S3），且这两例患者均存在肾功能下降（eGFR≤36/min/1.73m²）。图1C,D分别展示了三次访视中血浆p-tau217与p-tau217/BD-tau比值的中位数及四分位距分布情况。

图1. 血浆标志物水平

2.生物标志物短期变异度

个体内变异度：
经采样时间点校正后的个体内变异度结果见表2。在Aβ+组中，单一标志物变异度最低的是BD-tau，而Aβ-组中p-tau217变异度最低。p-tau217/BD-tau比值在Aβ+组中的个体内变异度7.1% 低于单独p-tau217 9.4%，但两组95%置信区间存在重叠。p-tau217/T-tau比值个体内变异度13.9%显著高于单独p-tau217，该差异在Aβ+组中尤为突出。

个体间变异度：

在Aβ+组中，BD-tau作为单一标志物呈现最低的个体间变异度，且低于单独p-tau217。p-tau217/BD-tau比值在Aβ±两组中的个体间变异度均低于单独p-tau217，而p-tau217/T-tau比值在两组中均显示最高变异度。

表2. 个体内和个体间变异

3.不同随访期AUC性能比较

如表3所示，在基于脑脊液p-tau181/Aβ42比值区分Aβ±人群时，p-tau217与p-tau217/BD-tau比值在V1-V3期间的分类性能保持稳定，而p-tau217/T-tau比值波动较大。

表3. 不同随访时间点AUC比较

结论

本研究评估了血浆p-tau217与新型标志物BD-tau组合的短期变异性。结果显示，p-tau217/BD-tau比值的个体内和个体间变异性均低于单独使用p-tau217，且该比值的变异性受生物学变量（如BMI、eGFR）的影响较小。在调整eGFR、HbA1c和BMI等混杂因素后，Aβ阳性组中p-tau217/BD-tau比值的个体间变异性显著降低，表明其具有更稳定的关系。相比之下，p-tau217/T-tau比值显示出更高的变异性，尤其是在Aβ阳性个体中。p-tau217/BD-tau比值与CSF p-tau217的相关性优于单独使用血浆p-tau217，且BD-tau受外周因素影响较小。分类性能分析表明，p-tau217/BD-tau比值的诊断性能在不同时间点保持稳定。p-tau217/BD-tau比值在纵向研究和临床解读中具有潜力，能减少误分类风险，建议在关注变异性的场景中优先考虑该比值，并关注BMI等混杂因素的影响。