Simoa® | 炎症性肠病（IBD）血浆IL-22浓度与疾病活动性之间的联系

白细胞介素-22（IL-22）与炎症性肠病患者临床特征之间的关系尚不明确。本研究旨在探讨在大型炎症性肠病患者群体中，血浆IL-22浓度是否与疾病活动度相关。这项观察性研究基于美国克罗恩病与结肠炎基金会IBD Plexus登记系统中的前瞻性成人研究队列，纳入了克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。在3993名患者中，1604例克罗恩病和836例溃疡性结肠炎患者具有完整基线IL-22样本数据，其中分别有33%和25%的患者检测值高于定量下限（7.8 pg/mL）。与疾病缓解/轻度活动的患者相比，中重度疾病活动患者中高IL-22浓度（高于定量下限）的比例显著更高（克罗恩病：44.7% vs. 30.0%，P < 0.00001；溃疡性结肠炎：39.8% vs. 23.0%，P < 0.001）。多项Logit模型显示，高IL-22浓度患者发生中重度疾病活动的几率约为低浓度患者的两倍。通过机器学习算法确定，克罗恩病患者中高IL-22浓度的最强预测因子是较高的克罗恩病活动指数评分，而溃疡性结肠炎患者中则为生物制剂的处方。总之，在这项大规模真实世界炎症性肠病患者研究中，高IL-22浓度往往与较高的疾病活动度相关。

研究背景

炎症性肠病（IBD）是一组免疫介导的炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。CD和UC均与严重并发症相关，如胃肠道功能受损、狭窄、结直肠癌风险增加、肠外并发症以及健康相关生活质量下降。与传统对CD的认识一致，UC也逐渐被认识到具有进展性。因此，早期使用疾病修饰药物治疗对于控制炎症和延缓并发症发展至关重要。

CD和UC的病理生理机制存在重叠。IL-23通路是IBD的主要驱动因素。IL-22由IL-23诱导产生，是IBD发病机制中的关键细胞因子。研究提示IL-22水平与IBD存在关联。CD和UC患者的结肠组织中IL-22表达增加。在不同临床环境的小规模患者群体中发现，UC患者结肠组织中的IL-22浓度和CD患者血清IL-22浓度与疾病活动度相关。在使用IL-23抑制剂brazikumab的患者中，基线血清IL-22水平高的患者缓解率高于水平低者。因此，循环IL-22浓度可能作为IBD患者具有临床相关性的生物标志物。

鉴于IL-22作为生物标志物的潜在相关性，了解哪些疾病和临床特征会影响IL-22浓度至关重要。真实世界研究对于确认这种关联十分关键。本项观察性研究旨在评估IL-22浓度与CD和UC严重程度之间的关联，预期较高IL-22浓度与更严重的疾病程度相关。

研究方法

研究人群

本研究采用横断面研究设计，数据来源于克罗恩病与结肠炎基金会管理的IBD Plexus登记系统中的SPARC IBD队列。研究使用2016年项目启动至2022年1月期间录入SPARC IBD的患者数据。患者被分为两个队列：克罗恩病（CD）队列和溃疡性结肠炎（UC）队列。

血浆生物标志物检测

IL-22：ELISA法(R&D Systems试剂盒)(LOD:5.8pg/ml)

IL-17A：高灵敏Simoa技术(LOD:0.002pg/ml)

数据统计

聚类分析：使用Python 3.9.7与R 4.2.1对每个IL-22队列（全部IL-22、高IL-22和低IL-22）进行无监督聚类分析，以识别具有相似特征的患者群体。

关联模型：采用多项Logit模型评估IL-22浓度与疾病活动度的关联。

IL-22水平预测变量分析：采用XGBoost算法基于人口统计学和临床特征对IL-22浓度（高/低）进行分类，通过SHAP值解释模型预测依据。

研究结果

1.人群特征

最终研究人群仅纳入具有可用血浆样本且IL-22值完整的患者。共分析1604例CD和836例UC患者的血浆IL-22浓度。在具有IL-22检测值的患者中，CD队列32.9%和UC队列25.2%的患者浓度高于定量下限（LLOQ=7.8 pg/mL）。CD患者IL-22浓度中位数（Q1, Q3）为<LLOQ（<LLOQ, 10.8 pg/mL），UC患者为<LLOQ（<LLOQ, 7.9 pg/mL）。

2.血浆IL-22浓度与疾病严重程度/活动度的关联

按疾病活动度分层分析发现：在CD患者中，缓解/轻度活动组低IL-22浓度比例显著高于中重度活动组（70.0% vs 55.3%，P<0.00001），而中重度活动组高IL-22浓度比例显著更高（44.7% vs 30.0%，P<0.00001）（图1A）。UC患者呈现相同规律（P<0.001；图1B）。此外，中重度活动组IL-22浓度高于第三四分位数的患者比例显著高于缓解/低活动度组（图2）。高低IL-22浓度亚组比较显示一致趋势：高浓度组缓解期患者比例更低，中重度疾病患者比例更高。

图1. 按疾病活动度划分的低与高 IL-22患者比例(LLOQ=7.8 pg/mL)

图2. 按疾病活动度划分的血浆IL-22浓度≥第三四分位数（Q3）的患者比例

Q3具体数值：克罗恩病（CD）患者为10.8 pg/mL，溃疡性结肠炎（UC）患者为7.9 pg/mL）

3．聚类分析

通过无监督聚类分析探讨IBD患者的人口统计学或疾病特征是否呈现聚集现象，以及这种聚集是否因IL-22浓度而异。在CD患者的全IL-22队列中识别出三个独特聚类（图3A）：第一聚类以中重度疾病活动度患者为主；第二聚类99.3%患者处于缓解期；第三聚类62.0%患者处于缓解期，24.1%为轻度疾病活动。

在高IL-22浓度CD患者中形成两个以疾病活动度差异为主要特征的聚类（图3A）。低IL-22浓度CD患者中识别出四个聚类，其主要区别特征为年龄和疾病活动度。

UC患者的全IL-22队列中形成三个聚类（图3B）：第一聚类100%为缓解期患者；第二聚类以缓解期和轻度疾病患者为主；第三聚类包含轻度（26.9%）、中度（51.3%）和重度（18.5%）疾病活动度患者。高IL-22浓度UC患者呈现类似聚类模式，而低IL-22浓度患者仅形成两个聚类：一个以缓解期患者为主，另一个为缓解期合并轻度疾病活动患者。各聚类在中位年龄、病程和治疗方案方面存在差异。

图3. IL-22全队列、高IL-22a队列与低IL-22b队列的聚类UMAP图

4. 关联模型

多项Logit模型显示IL-22浓度与疾病活动度显著相关。与低IL-22浓度组相比，高浓度组发生中重度疾病的风险显著升高：CD患者：OR=2.02（95%CI:1.52-2.69），风险增加2倍；UC患者：OR=2.71（95%CI:1.70-4.32），风险增加2.7倍（图4）。高IL-22浓度组发生轻度疾病的风险比为：CD患者：OR=1.30（95%CI:0.98-1.72）；UC患者：R=1.66（95%CI:1.12-2.46）

图4. 高IL-22与低IL-22患者疾病活动度的优势比

5. XGBoost与SHAP值分析

采用XGBoost算法基于临床特征预测IL-22浓度分类。

关键预测特征（图5A）：

CD患者：sCDAI评分、IL-17A浓度、生物制剂（抗TNFα）治疗

UC患者：生物制剂（抗TNFα）治疗、6点UCDAI评分、疾病活动度

方向性评估：高sCDAI评分、高IL-17A水平及接受生物制剂治疗正向预测高IL-22浓度（图5A）；抗TNFα治疗、高UCDAI评分及高疾病活动度显著增加高IL-22浓度预测概率（图5B）

图5. 基于SHAP值的IL-22浓度预测特征相关性分析

结论

本研究首次在具有详细临床特征的大型真实世界IBD人群中分析血浆IL-22水平。CD与UC患者的IL-22浓度总体相似，缓解期患者多呈现低浓度，而中重度疾病活动患者普遍呈现高浓度。无监督聚类分析显示，CD和UC患者按疾病活动度形成三个聚类：中高度活动组、轻度活动/缓解混合组以及缓解组。高IL-22浓度队列按疾病活动度分层明显，而低浓度队列中疾病活动度不能区分聚类。这表明疾病活动度是总体患者及高IL-22亚组的主要区分因素。多项Logit模型证实更高疾病活动度与更高IL-22浓度相关：与低浓度组相比，高IL-22浓度组发生中重度疾病的概率比在CD和UC患者中均高于2倍。研究提示IL-22可能是构成该分子特征的重要成分。

机器学习可通过辅助诊断、治疗决策和预后预测助力临床实践。本研究引入SHAP值增强基于机器学习的新方法的可解释性，首次在IBD领域揭示并解释了血浆IL-22浓度高低的关联因素。CD与UC在高IL-22预测特征上存在共性：前四大预测因子中有三个相同（抗TNFα治疗、更高每日疾病活动度、更高IL-17A浓度）。抗TNFα治疗和高IL-17A水平与疾病严重程度增加相关：抗TNFα常用于对传统免疫调节治疗无效的活动期患者；IL-17则是与IL-22同源的促炎细胞因子，其产生同样由IL-23诱导。

本研究通过多维度分析证实IL-22是IBD疾病活动性的有效生物标志物，而IL-17A作为其上游关键协同因子，不仅增强IL-22的预测价值，同时为Th17通路在IBD中的作用提供临床证据。二者联合检测有望优化IBD的炎症评估和治疗决策体系。