Simoa® | 社区中阿尔茨海默病和偶发性痴呆的血液生物标志物

在一个由2148名来自瑞典的无痴呆老年人组成的队列中（随访时间长达16年），评估了六种AD血液生物标志物——淀粉样蛋白β42与淀粉样蛋白β40的比值以及T217位点磷酸化tau（p-tau217）、T181位点磷酸化tau（p-tau181）、总tau、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平——对于偶发全因痴呆和AD痴呆的风险比和预测性能。在多变量调整的Cox回归模型中，基线p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高与全因痴呆和AD痴呆的风险显著增加相关，并显示出非线性的剂量-反应关系。p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP浓度升高对10年内全因痴呆和AD痴呆的发生表现出强大的预测性能，其阴性预测值超过90%。将p-tau217与NfL或GFAP组合进一步改善了预测，使阳性预测值达到43%。研究结果表明，这些生物标志物有潜力在社区环境中排除即将发生的痴呆，但可能需要与其他生物学或临床标志物结合才能用作筛查工具。

IF: 49.2

研究机构：瑞典斯德哥尔摩老年学研究中心等

研究背景

痴呆症的早期检测对于及时干预、改善患者护理和预后至关重要。近年来，血液生物标志物已成为有前景的痴呆预测工具。与测量AD生物标志物的其他方法相比，血液采样侵入性更小、可扩展且在医院外社区环境中更易进行，从而节省时间和成本。神经变性和星形胶质细胞活化相关的血液生物标志物在尸检研究中显示与大脑中的淀粉样蛋白和tau沉积有很强的相关性，并且与脑脊液和脑PET测量结果相关。新出现的证据表明，这些生物标志物在预测认知衰退、痴呆及其进展方面具有尚可到良好的性能。

然而，大多数研究是在临床环境中进行的，主要针对因认知主诉和/或缺陷而被转诊至记忆诊所的特定患者，关于这些生物标志物在普通人群中临床有效性的证据有限。纳入更多样化人群并具有多年随访期的基于人群的研究，对于在真实世界环境中测试这些生物标志物的临床有效性至关重要。

实验方法

研究人群

本研究基于瑞典国家老龄化与护理研究的数据，这是一项正在进行的、基于人群的纵向研究。在收集的血样中，排除了至少一种AD血液生物标志物数据缺失的参与者（n=265）。最终分析样本为2,148名个体。

生物标志物检测

在基线采集外周静脉血样。离心后，血清等分试样在-80°C下储存直至分析。使用Quanterix SR-X生物标志物检测系统。

NfL和GFAP：使用Simoa Neuro 2-plex B Kit测量。

Aβ40, Aβ42和总tau：使用Simoa Neuro 3-plex A Kit测量。

p-tau181：使用Simoa p-tau181 Advantage V2 Kit测量。

p-tau217：使用Simoa ALZpath p-tau217 Advantage PLUS assay测量。

AD痴呆的诊断遵循NINCDS-ADRDA标准

统计分析

相关性分析：使用限制性立方样条评估生物标志物与痴呆关系的非线性趋势。然后将生物标志物标准化为z分数以便比较。

亚组和敏感性分析：按年龄、性别和APOE ε4状态进行分层分析。进行了多项敏感性分析。

预测性能分析：将样本随机分为训练集和测试集。通过自助法确定预测10年痴呆的最佳生物标志物截断值。计算了曲线下面积、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值以评估多种生物标志物组合的预测性能。

实验结果

1. 基线特征

在长达16年的随访期间（中位随访时间10.2年），共识别出364例痴呆病例（发病率，1.82；95%置信区间）。其中，212例（58%）为AD痴呆（发病率，1.06；95%置信区间）。最终分析样本为2148名参与者（表1）。图1a 显示了所测生物标志物之间的斯皮尔曼相关性矩阵。所有生物标志物彼此相关。最强的相关性出现在p-tau217和p-tau181水平之间、NfL和GFAP水平之间、p-tau217和总tau水平之间等。图1b 显示了按偶发全因痴呆和AD痴呆分组的AD血液生物标志物的基线分布。总体而言，与未患痴呆的个体相比，最终患痴呆的个体基线淀粉样蛋白β42/40比值较低，而基线p-tau181、p-tau217、总tau、NfL和GFAP水平较高。

表1. 基线样本特征

图1. 阿尔茨海默病血液生物标志物基线水平

2. 生物标志物与全因及AD痴呆的发病率

关联系分析：如图2所示，基线p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平升高与随访期间发生全因痴呆的较高风险相关，并显示出非线性关系。完全调整后的模型揭示了基线p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平与更高的全因和AD痴呆风险之间存在剂量-反应关系。第三和第四四分位数显示出统计学上显著的关联，尤其是与AD痴呆。

亚组分析：关于年龄，全因和AD痴呆与p-tau181、p-tau217、总tau、NfL和GFAP水平之间的关联在78岁以下的参与者中比在78岁及以上的参与者中更强。在按性别分层的分析中，痴呆结局与p-tau181、p-tau217和NfL水平的关联在女性中更强，而与GFAP水平的关联在男性中更强。

敏感性分析：当排除基线简易精神状态检查分数低于27的参与者后，我们得到了减弱但仍一致的关联估计值。将随访时间限制在最初6年时，风险比总体上比整个随访期更强。即使在对失访状态进行逆概率加权后，结果仍然一致。

图2. 全因痴呆风险比与基线生物标志物水平的关联分析

表2. 全因痴呆与阿尔茨海默病痴呆的发病率及风险比

3.生物标志物对全因及AD痴呆的预测

将样本随机分为训练集和测试集，并确定预测10年全因和AD痴呆的最佳生物标志物截断值。图3显示10年全因和AD痴呆累积发病率的曲线下面积及其诊断性能指标。对于全因和AD痴呆，最好的AUC由两种p-tau亚型、NfL和GFAP实现。所有生物标志物中最好的性能指标是阴性预测值，始终高于90%，但阳性预测值较低。

基于p-tau217、NfL和GFAP多种生物标志物水平升高来检测未来10年全因和AD痴呆的预测性能，对于全因痴呆的AUC值分别为60.9%、71.1%和83.8%，对于AD痴呆的AUC值分别为74.3%、77.0%和81.3%。当研究特定的生物标志物组合时：

p-tau217和NfL两者均升高在预测全因痴呆方面表现最佳（AUC为79.0%），PPV为43.1%，NPV为95.1%；p-tau217和GFAP两者均升高在预测AD痴呆方面表现最高（AUC为71.2%），PPV为23.5%，NPV为95.6%。

图3 阿尔茨海默病血液生物标志物及其对全因痴呆与阿尔茨海默病痴呆的预

结论

本研究在社区老年人群中证实，血液生物标志物p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP的基线水平与未来全因及阿尔茨海默病痴呆风险显著相关，且存在非线性剂量反应关系。这些标志物在10年预测中展现出高阴性预测值，提示其在排除低风险人群、提供临床决策方面具有重要潜力。然而，其单一的阳性预测价值有限，限制了其作为独立筛查工具的应用。通过组合生物标志物可有效提升预测准确性。研究结果支持最新诊断标准中不推荐对无症状人群进行常规生物标志物检测的立场，并强调了其在风险分层和精准预防中的价值，为未来在初级保健和社区环境中实施更具针对性的早期干预策略提供了证据基础。