Beacon融合动力学与机器学习的混合建模加速细胞株开发

前言

GSK和剑桥大学的研究者在预印版发表了自己的研究结果：一种结合机器学习（ML）与动力学模型的混合方法，用于预测CHO细胞在微小型培养体系（包括Beacon®，孔板，flask）中的表现，该模型为生物制药行业提供数字化决策工具。

其中，在Beacon®单细胞光导系统上完成了单细胞克隆，初始细胞株筛选以及实验数据（Cp, Qp）的收集。

01研究背景和方法

针对细胞株开发（CLD）流程中“传统方法需要6-12个月筛选数百个细胞株，早期小规模数据无法预测后期生物反应器性能"的行业痛点，研究者创新性地提出混合模型——用机器学习预测动力学参数，再用动力学模型模拟代谢曲线，即：

步骤1：通过动力学模型（MCKM）将Ambr15™的高维代谢数据压缩为13个关键参数。

步骤2：用ML建立"小规模数据→动力学参数"的映射关系。

步骤3：将ML预测参数反馈至MCKM，生成可解释的代谢曲线预测。

图1. 该混合模型的示意图概览：以早期CLD数据作为输入，预测后期CLD结果。(a) 输入结构及(b) 输出结构均基于CLD数据构建。细胞株数量(n)代表本研究所用数据集中，针对单个单抗靶点开发执行单次CLD流程的数值。

02核心结论

预测性能：

高精度：VCC细胞生长和mAb抗体滴度预测最佳（R2=0.80−0.88，R2 =0.80−0.88，pRMSE=8.5-11.2%）。

中等精度：铵（AMM）预测合理（R2=0.67，R2=0.67，pRMSE=10.0%）。

低精度：葡萄糖（GLC）、谷氨酰胺（GLN）、乳酸（LAC）误差较高（pRMSE=20-30%），主因是动力学模型回归偏差及培养补料策略的细胞株特异性变异。

稳定性预测：AMM曲线预测能力为早期评估细胞株稳定性提供依据。

图2. 混合模型对代谢物曲线的预测结果图，绘制了所有测试细胞株在各时间点的实验值（真实值）与预测值对比。(a) 测试集结果，数据来源于四个历史CLD项目，训练集与测试集按80%/20%划分（训练样本量N=112）；(b) 新测试集结果，该数据集为包含15个细胞株的未知CLD数据，呈现多样化的细胞株行为特征。此预测基于四个历史CLD项目100%数据训练的混合模型（训练样本量N=140）。

小结

借助Beacon®单细胞光导系统，研究者完成了全自动的单细胞克隆，初始细胞株筛选以及实验数据（Cp, Qp）的收集，细胞株及实验数据用于一种新的结合机器学习（ML）与动力学模型的混合方法的数据投喂和验证。该方法显著提升筛选效率：仅需早期小规模数据即可预测Ambr15™表现，减少后期实验负担，缩短CLD周期20-40%。